La era de las ‘incubadoras animales’ para órganos humanos

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En una sociedad acelerada que vive y quiere las cosas aquí y ahora, cuestiones que necesitan tiempo para obtener resultados, como la ciencia, son con frecuencia denostadas. Pero en el largo camino de la investigación, cada pequeño paso cuenta. Uno de los retos que preocupan a la medicina hace tiempo es la falta de órganos y tejidos para trasplante, y para ello hace algunos años se planteó la posibilidad de hacerlos crecer en el cuerpo de ciertos animales, concretamente en cerdos, como si fueran incubadoras de órganos.

Las denominadas quimeras interespecíficas –organismos que contienen células de diferentes especies– podrían contribuir a que la creación de un órgano cuando se necesite deje precisamente de ser una quimera, una ilusión. Pero a corto plazo ofrecen aplicaciones no menos interesantes, como un mejor conocimiento de la evolución de las especies, la embriogénesis humana (el desarrollo en las primeras fases hasta convertirse en feto) y la progresión de enfermedades, según explica Juan Carlos Izpisúa Belmonte, al frente del Laboratorio de Expresión Génica del Instituto Salk (California).

La revista Cell ha publicado esta semana los resultados que ha obtenido por ahora su equipo en esta línea de investigación. Los científicos han conseguido por primera vez integrar células humanas en embriones de cerdo. Pero antes de dar ese paso con los cerdos que se encuentran en una granja en Murcia, en una primera etapa del trabajo crearon una quimera ratón-rata introduciendo células de rata en embriones de ratón.

‘Corta y pega’ genético

Para ello, usaron la técnica CRISPR de edición del genoma (el famoso corta y pega genético) en cigotos fecundados de ratón. Primero se eliminó la expresión de un determinado gen crucial para el desarrollo de un órgano concreto y después se introdujeron las células madre de rata en los embriones para ver si rellenaban ese hueco generado. A medida que el organismo maduraba, las células de rata llenaban ese espacio y formaban tejidos funcionales del órgano concreto. Empezaron con el páncreas, y siguieron con el ojo y el corazón.

Los ratones crecieron sanos y no hubo rechazo. Izpisúa explica a EL MUNDO que aún están estudiando cómo están los órganos quiméricos y cómo se relacionan los dos tipos celulares entre sí, pero manejan una teoría para esa falta de rechazo. «Debido a que la inyección de células de rata se produce muy pronto en el desarrollo del ratón, concretamente en el estado de blastocisto [embrión en una fase inicial], nuestra hipótesis es que el sistema inmune todavía no se ha desarrollado y estas células no son atacadas por su entorno. Cuando el sistema inmune se desarrolla, estas células ya están presentes en el organismo y no son reconocidas como extrañas», señala el investigador.

Otro aspecto interesante que arrojó esa primera parte del trabajo es que las células de rata formaron una vesícula biliar en el ratón, órgano que las ratas dejaron de desarrollar hace más de 18 millones de años cuando se separaron evolutivamente de los ratones. Jun Wu, investigador principal de este estudio, explica que el embrión de ratón fue capaz de desbloquear la ruta, inhibida evolutivamente en la rata, para la formación de la vesícula. «Los resultados demuestran la importancia del ambiente o nicho del animal receptor en el desarrollo de órganos y la especialización evolutiva», indica Wu.

Se sabe que la interacción con el medio ambiente provoca los cambios epigenéticos (los que se dan por la epigenética, las marcas químicas que alteran el funcionamiento del gen sobre el que se sitúan), pero este descubrimiento plantea si ese otro ambiente, el que rodea al embrión, afecta también el comportamiento de los genes y su desarrollo. «Epigenética y ambiente están ligados. Sí que sería una de las causas posibles y es una de las preguntas que nos hemos hecho e intentamos resolver», asegura Izpisúa.

No es la primera vez que se crea una quimera ratón-rata. Ayer mismo la revista Nature publicaba un trabajo del doctor Hiromitsu Nakauchi, de la Universidad de Stanford, que ha conseguido cultivar dentro de ratas islotes pancreáticos de ratón y se los ha trasplantado a ratones diabéticos. El primer paso se dio en 2010 cuando precisamente el doctor Nakauchi publicó en Cell un trabajo pionero que demostraba que era posible generar un páncreas de rata dentro de un ratón. Izpisúa señala que desde ese momento ha flotado en el aire la idea de generar órganos y tejidos humanos usando quimeras humano-cerdos. La razón por la que ha llevado tanto tiempo encontrar la primera evidencia es que el tipo de células donantes son clave en estos experimentos.

«En los últimos años hemos visto avances emocionantes en el campo de las células madre pluripotentes humanas y la comprensión de que existe más de un estado de pluripotencia», comenta Izpisúa. Se refiere el investigador albaceteño a la revolución que supuso en 2012 la técnica de Shinya Yamanaka, que le valió un Premio Nobel, mediante la cual se consigue dar marcha atrás al reloj biológico de una célula adulta para transformarla en una pluripotente (iPS), similar a las células madre que hay en los embriones, es decir, conseguir células madre sin necesidad de manipular embriones. Y posteriormente los distintos tipos de iPS: naive, que representan un estado de desarrollo más temprano, y primed, más desarrolladas pero aún pluripotentes. El equipo de Izpisúa ha generado un tercer tipo de pluripotentes que se encuentra entre ambos estados de desarrollo, las iPS intermedio.

Ésas son las que demostraron una mejor supervivencia cuando las inyectaron en los embriones de cerdo. En esta segunda etapa del trabajo se presentaban otros desafíos distintos. Por un lado, la gestación del cerdo dura aproximadamente un tercio de la humana. «La idea es sincronizar las células humanas con los embriones del cerdo de modo que el animal las incorpore e instruya para diferenciarse correctamente durante la embriogénesis. Es como si las células humanas entraran en una autopista que va mucho más rápido que una normal; si tienes velocidades diferentes, tendrás accidentes», dice Izpisúa.

Los cerdos y los humanos, por otro lado, están evolutivamente hasta cinco veces más distantes que la rata y el ratón. Puede que eso explique la baja contribución de las células humanas en los cerdos, mucho menor que en el caso de la rata-ratón. En este último caso, por ejemplo, el corazón tiene un 10% de contribución, y en el hígado, menos del 0,1%. «Los niveles también varían entre diferentes inyecciones y embriones, lo que refleja la naturaleza aleatoria de la generación de quimeras. En el caso de las células humanas el porcentaje es probablemente menos de una célula en 100.000 células de cerdo«, indica Izpisúa.

El investigador señala que cuanto más lejana es la distancia evolutiva, más difícil es que las células de dos especies se mezclen eficientemente. «Por lo tanto, además de generar nuevas iPS humanas, es probable que tengamos que confiar en la edición genética/epigenética de estas células para mejorar su supervivencia y la compatibilidad con el anfitrión».

Además, el experimento se detuvo a las cuatro semanas de gestación. «El estudio se centraba en demostrar que las células humanas pueden sobrevivir y formar parte de un embrión de cerdo, con resultados muy positivos. Antes de conseguir un órgano humano necesitamos superar varios retos científicos, técnicos, éticos y sociales«, comenta Izpisúa a EL MUNDO.

De los dos últimos se desprende también la legislación sobre el tema. En California el permiso sólo les permite llevar el embarazo del cerdo hasta las cuatro semanas. En España se permite hasta antes del nacimiento, que es de 112-114 días. «Pero decidimos no hacerlo. Creemos que es importante en esta etapa evaluar primero si las células humanas pueden contribuir a los embriones de cerdo, cuánto y cómo contribuyen. Es importante para desarrollar futuras estrategias que incrementen la eficacia de los experimentos para evitar su distribución a ciertos tejidos, como el cerebro o las células germinales, que son fuente de preocupaciones éticas«, argumenta Izpisúa Belmonte.

El investigador señala que el siguiente paso será diseñar «una condición de cultivo que sea capaz de mejorar la contribución de las células humanas. Una estrategia adicional es combinar la mejora de las células humanas con la edición de cigotos de cerdo mediante la tecnología CRISRP-CAS9 para facilitar y dirigir la integración de las células específicamente en un tejido determinado en el organismo receptor». Izpisúa recalca que por último, pero no menos importante, están desarrollando «una estrategia de edición genética/epigenética para evitar que las células humanas contribuyan al cerebro y a la línea germinal», tema éticamente espinoso, como señalaba el científico.

El trabajo es un paso más hacia el camino de crear órganos humanos en incubadoras animales. De hecho, Izpisúa le ha dedicado el estudio a Rafael Matesanz, director de la Organización Nacional de Trasplantes que se jubila en marzo tras 28 años al frente de este organismo. «Para mí el quehacer diario de la ONT y de Rafa ha sido una fuente de inspiración continua para llegar hasta aquí, y es algo de lo que todos los españoles debemos de estar muy orgullos», incide Izpisúa Belmonte.

En el trabajo, además del Instituto Salk de EEUU, participan científicos de la Universidad Católica de Murcia, que promueve y financia el proyecto, la Fundación Pedro Guillén, la Clínica CEMTRO de Madrid, la Universidad de Murcia y el Hospital Clinic de Barcelona.

  • ROCÍO R. GARCÍA-ABADILLO

Fuente: El Mundo

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