Inhibir Nos2 revierte los aneurismas aórticos en el síndrome de Marfan

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Un estudio en ratones muestra que el eje ADAMTS1-NOS2 es clave en la formación de aneurismas aórticos.
JOSÉ A. RODRÍGUEZ

El síndrome de Marfan es un trastorno poco común causado por defectos en el gen de la fibrilina-1 y que se caracteriza porque debilita el tejido conectivo del cuerpo. De este modo, afecta a multitud de funciones del organismo, ya que el tejido debilitado se encuentra en el corazón, los vasos sanguíneos, los ojos y el esqueleto. Una de las consecuencias más graves de este síndrome es la formación de aneurismas aórticos a causa de la fragilidad de la aorta, que puede llegar a romperse.

Los tratamientos farmacológicos actuales tienen como objetivo reducir la presión sobre la pared arterial. Pero presentan la limitación de que no evitan el deterioro de la pared aórtica, por lo que no resultan muy eficaces en la prevención de la rotura. En algunos casos es necesaria la sustitución completa de la aorta, pero también presenta riesgos.

Por eso, uno de los principales objetivos en esta patología es combatir el deterioro de la pared aórtica. Ahora, expertos del Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares Carlos III (CNIC) y del Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC) han dado un importante paso en este sentido, ya que han identificado dos dianas nuevas para comprender mejor la fisiopatología de la generación de aneurismas aórticos. Como explica Juan Miguel Redondo, del CNIC, “en un modelo de ratón con síndrome de Marfan hemos comprobado que la metaloproteinasa Adamts1 está desregulada, y presenta niveles más bajos de los normales”. Este experto añade que esta metaloproteinasa regula la homeostasis en la pared celular. Por otro lado, también generaron un modelo de ratón con menos cantidad de la citada metaloproteinasa, y comprobaron que este déficit conlleva a la formación de la aortopatía.

Al estudiar cuál era la ruta que llevaba desde Adamts1 a la formación de los aneurismas aórticos, observaron que los ratones se hipotensaban. “Esto nos puso sobre la pista de la posible implicación del óxido nítrico, la segunda diana que hemos descubierto, porque, efectivamente, comprobamos que está desregulado y se encuentra en niveles más elevados de los habituales”.

Redondo comenta que, cuanto estudiaron muestras humanas de aortas sanas y de aorta con síndrome de Marfan, observaron el mismo patrón. Es decir, en las aortas de Marfan, los niveles de la metaloproteinasa Adamts1 son bajos, mientras que los niveles de óxido nítrico sintasa NOS2 son elevados. Los resultados del estudio se han publicado en la revista Nature Medicine.

Inhibición de NOS2

Una vez identificada la relevancia del eje Adamts1-NOS2 en los aneurismas aórticos, los investigadores emplearon el compuesto 1400W, un inhibidor selectivo de NOS2 que ha demostrado buena tolerabilidad en ensayos con seres humanos en otras patologías. Redondo explica que “en ratones sin aortopatía y niveles bajos de Adamts1 prevenimos su aparición, mientras que en aquellos en los que ya había aortopatía, la curamos”.

Este experto señala que, tras el tratamiento, “la cinética de la reversión de la dilatación aórtica es muy evidente”, ya que se consigue una dilatación normal. Y no sólo eso, añade Redondo, “que ya es sorprendente, sino que si observamos la pared aórtica tres semanas más tarde, vemos una restauración de la estructura de la pared celular”. En los pacientes con síndrome de Marfan, se produce la rotura de las fibras de elastina y un acúmulo de depósitos de colágeno. “Y, en los ratones tratados, cuando llevamos a cabo la histología, resulta que las fibras de elastina se han resintetizado, ya que han logrado formar las capas de células de músculo liso. Otro aspecto muy llamativo, además, es que se produce una regresión muy importante, hasta niveles casi normales, de los depósitos de colágeno, por lo que se puede afirmar que se ha curado la pared celular”.

El siguiente paso sería lograr el apoyo de la industria farmacéutica para iniciar ensayos clínicos con pacientes de Marfan.

Fuente: Gaceta médica

 

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